2014年05月21日

超声造影在淋巴结转移癌诊断中的应用及前景

  淋巴结转移是肿瘤最常见的转移方式,常表现为无痛性淋巴结肿大。明确诊断淋巴结转移癌,对恶性肿瘤的分期和治疗具有重要价值。目前,超声检查是浅表淋巴结的首选影像学检查方法,并且随着高分辨率灰阶和彩色多普勒血流成像技术的发展,超声成像对淋巴结的诊断准确率显著提高。然而,淋巴结往往群集在身体较隐蔽的部位,接收某一器官或一定区域的淋巴引流,其特点是数目多、范围广、变异大,给超声检查与诊断带来了较大困难。

  近年来,超声造影凭借实时动态、简便易行、安全无创等特点显示出其特殊优势,并通过其对淋巴结的微循环灌注的类型及特点进行详细评价,更有助于淋巴结病变的分类和鉴别诊断。本文就超声造影成像技术在浅表淋巴结转移癌诊断中的应用及前景做一综述。

  超声造影是将与人体软组织存在明显声特性差的微泡注入体腔、管道或血管内,利用微泡在声场中的非线性效应及所产生的强烈背向散射来获得对比增强图像,使脏器或病变易于显示,从而有助于观察血流灌注信息。

  目前,经静脉淋巴结超声造影采用的是意大利Bracco生产的第二代超声造影剂六氟化硫微泡(SonoVue),SonoVue微泡的直径<10μm,平均直径为2.5μm,与红细胞直径相似,可以顺利通过体肺循环。经外周静脉注射进入血液循环的微泡,在接受频率等于微泡固有频率的超声波后发生共振运动,产生线性和非线性的回声,使微泡所在部位(血管或所在腔隙)回声信号增强,信噪比提高,从而反映病灶内微血管灌注的情况。目前,经皮淋巴超声造影常用的造影剂有SonoVue及Sonazoid(GEHealthcare,Oslo,Norway)。

  Sonazoid是具有性嗜网状内皮系统性质的造影剂。其是一种由全氟丁烷微泡余脂质成分构成的稳定的混悬液,微泡直径为2.4~3.5μm。该造影剂采用皮下多点局部注射,经淋巴管转运后能够在引流淋巴结内停留达3h,为超声探查前哨淋巴结(sentiallymphnode,SLN)提供了足够的时间,且能显示淋巴结内充盈缺损的肿瘤转移灶。

  经周围静脉注射造影剂后,10~15s为动脉相,淋巴门部血管开始增强,充盈均匀,血管分支规则,走行自然。15~25s为实质相,皮质均匀性增强。40~45s开始廓清,多数60~90s廓清结束。

  1.转移性淋巴结超声造影表现:经静脉注入造影剂后,造影剂首先聚集在转移性淋巴结皮质区被膜下血管,随后自周边向内显示扭曲变形的血管,而淋巴门则难以显示。15~25s后实质相增强但不均匀,呈现低或无灌注区,淋巴结形态结构多不完整,后期增强区多表现为快速非均匀性廓清。总体表现为自周边向中心的不均匀性高增强。朱玲等采用超声造影技术观察17例患者共35个浅表淋巴结造影后达峰时的增强表现,并以病理结果作为比较,发现转移性淋巴结以实质不均匀增强为主。以此特征与常规超声比较,超声造影诊断良恶性淋巴结的准确性得到了显著提高。

  Poanta等对61例患者61个淋巴结进行超声造影,以穿刺活检或手术切除后的病理结果为最终诊断标准,其中转移性淋巴结以不均匀增强为主,良性组以均匀性增强为主,两者比较,差异具有统计学意义。张荣等观察83例(138枚)颈部肿大淋巴结造影后的强化模式,其中转移性淋巴结以不均匀灌注为主,研究结果与朱玲等相一致。由此可见,其中不均匀增强为转移性淋巴结在超声造影诊断中较为性表现,具有较高的诊断价值。这主要是因为肿瘤组织占据淋巴结,挤压或直接阻塞淋巴结内血管,可使血管闭塞,故在淋巴结内形成速度减慢、低灌注的区域,使得淋巴结内部呈不均匀增强。

  2.转移性淋巴结超声造影的时间-强度曲线分析:超声造影的时间-强度曲线(time-intensitycurve,TIC)是指在造影后存储的动态图像的基础上,提供淋巴结内造影剂含量及其浓度随时间变化的数据信息,为实现超声造影定量分析提供了依据。洪玉蓉等运用超声造影定量分析软件定量分析转移性淋巴结的灌注情况,研究发现,转移性组淋巴结曲线形态上表现为上升支陡直,到达顶峰时持续缓慢下降。而良性组淋巴结曲线表现为上升支陡直,到达顶峰时先快速下降,随后缓慢下降,良性组和转移性组造影剂的到达时间及达峰时间无显著差异,但良性组峰值强度大于转移性组。

  邵琦等分析75枚淋巴结的TIC,其中转移性组淋巴结与反应性增生组淋巴结造影的上升时间、上升支斜率和峰值强度差异均有统计学意义。转移性组上升时间较反应性增生组快,上升支斜率较反应性增生组大,峰值强度较反应性增生组低,结果与洪玉蓉等相符。而金亚等在设置不同参照条件下对78个浅表淋巴结进行分析,研究发现恶性淋巴结的达峰时间短于良性淋巴结,恶性淋巴结的峰值强度高于周围组织,而周围组织的峰值强度与良性淋巴结相近。以上研究所得结果不尽相同,可能是因为不同研究者所选取淋巴结病变的感兴趣区以及参照条件不同所导致。

  较为统一的结果认为转移性淋巴结组较良性组上升时间快,峰值强度较良性组低。这主要是因为新生的肿瘤血管是在肿瘤细胞的促血管生成因子成的,这些血管多迂曲杂乱、结构异常、壁薄、缺少肌层,易形成动静脉瘘。并且肿瘤细胞不断的克隆性增殖,堵塞和挤压淋巴管,瘤内压升高后导致淋巴结中央区灌注量较低,由此形成了上述表现。可见利用超声造影TIC定量分析对转移性淋巴结的鉴别诊断有一定的价值。

  转移性淋巴结中最重要的是确定转移性SLN,所谓SLN就是指局部的淋巴结引流区域中的第一个接受原发性肿瘤皮下淋巴管引流的淋巴结。确定SLN的及其有无转移性病变对临床的治疗和预后具有重要意义。由于经静脉超声造影无法提供淋巴系统引流途径的信息,因此经静脉超声造影无法确定SLN的情况。近年来,采用经皮下或肿瘤周围注射造影剂对淋巴系统进行了一系列研究,研究发现经皮淋巴结超声造影可以更好的显示增强的淋巴流、淋巴管,并能追踪定位SLN及显示其内部情况。这是由于造影微泡的粒径及被黏附等因素,以及在最佳浓度下,造影剂可被SLN吸收并,了微泡转运至下一站淋巴结,微泡仅停留在第一级淋巴结内。

  马丽园等对经皮下与经腺体内注射超声造影剂检测乳腺癌SLN进行了比较,发现经皮下注射造影剂可以较好的检出SLN并判断其转移。因此经皮下淋巴结超声造影可以更好的显示SLN的。不仅如此,经皮淋巴结超声造影还可以提示SLN的良、恶性。于蕾等采用SonoVue对79例乳腺癌患者的SLN行经皮淋巴超声造影,研究发现,转移组SLN增强模式以不均匀增强为主,无转移组以均匀增强为主。转移组与无转移组灌注强度差、达峰强度及达峰平均强度的差异均有统计学意义。

  李艺等通过建立兔乳腺癌腋窝淋巴结转移模型,在乳腺移植瘤皮下注射SonoVue进行造影现38个SLN,并与取出的淋巴结组织进行病理检查后比较,发现良性淋巴结以均匀灌注为主,恶性淋巴结以不均匀灌注和无灌注为主,其结果与于蕾等相一致。这是由于肿瘤细胞会取代正常的结内淋巴组织和内皮网状细胞,使得造影剂不能进入淋巴结部分区域,因而出现充盈缺损,另外,癌细胞可以阻塞有些淋巴结的主淋巴管,从而造成整个淋巴结内无造影剂充填。临床上,常规的SLN的定位方法有亚甲蓝法和核素标记法。Omoto等采用Sonazoid对20例乳腺癌患者的淋巴结进行分析,比较了经皮淋巴超声造影、亚甲蓝法和核素成像在检测乳腺癌SLN中的作用。

  研究表明,这3种方法的度分别为70%、75%、100%,经淋巴超声造影和亚甲蓝法的方法均低于核素成像,但经淋巴超声造影与亚甲蓝法间无明显差异。付明刚等对21例乳腺癌的淋巴结进行了临床研究,比较了经皮超声造影和亚甲蓝法在检测乳腺癌SLN的作用,2种方法检出率和准确率比较差异均无统计学意义,其研究结果与Omoto等一致。但常规的亚甲蓝法及核素标记法本身也存在着缺陷,如亚甲蓝法在染剂注射后有时需广泛的切开组织以追踪引流的淋巴结,而手术本身就具有性及潜在的并发症;核素标记法在使用放射性制剂时具有辐射性的危害等。因此,经皮超声造影为SLN的定位提供新的途径,有重要意义。

  不仅如此,Matsuzawa等采用Sonazoid比较了增强CT、彩色多普勒和经皮淋巴超声造影在检测乳腺癌SLN中的作用,研究表明增强CT的度、度、阳性预测值、阴性预测值、准确性分别为20.0%、88.2%、60.0%、55.6%、56.3%;彩色多普勒为36.4%、95.2、80.0%、74.1%、75.0%;经皮下淋巴超声造影为81.8%、95.2%、90.0%、90.9%、90.6%,其中,采用Sonazoid经皮下超声造影在检测乳腺癌转移性SLN的度、准确性等最高。由此可见,尽管经皮淋巴超声造影仍处于实验性研究,但上述的这些研究均表明经皮淋巴超声造影的可行性及价值。

  在高分辨率及彩色多普勒超声显示淋巴结的基础上,经静脉超声造影可进一步评价淋巴结的微循环血流信息,有助于淋巴结的定性诊断。经皮淋巴结超声造影技术可清晰地显示淋巴循环系统,进一步准确定位及定性SLN。近年来,利用超声造影微泡携带抗肿瘤化疗药物进行肿瘤的靶向治疗成为研究的热点,造影微泡的生物特性使其成为转运抗肿瘤药物的载体,含药物的微泡不仅能增强超声成像,也可通过声波定位爆破微泡,将微泡携带的药物到局部组织,从而发挥靶向治疗的作用。

  如郑元义等用自制的聚乳酸-羟基乙酸(polylacticoglycolicacid,PLGA)超声造影剂对增强兔肿瘤淋巴结成像进行试验研究后指出,PLGA超声造影剂是一种良好的肿瘤淋巴结显影剂,淋巴结内巨噬细胞造影剂后导致造影剂在淋巴结内滞留与聚集可能是其能够明显增强淋巴结显影的机制之一。随着性的载药微泡的研制及开发,通过经皮途径注入肿瘤周围并被淋巴结摄取,超声造影有望成为一种诊断和治疗转移性淋巴结的新方法。